Procedura terapeutica che ha come finalità la completa sostituzione dell’emopoiesi del paziente con quella di un donatore sano e compatibile. Indicazioni Il trapianto allogenico è indicato per alcuni gravi malattie ematologiche non neoplastiche (ad es.: talassemia major, immunodeficienze congenite, ecc.) e per tutti i disordini oncoematologici. Sorgente di cellule staminali Le cellule staminali emopoietiche utilizzate […]
Procedura terapeutica che ha come finalità la completa sostituzione dell’emopoiesi del paziente con quella di un donatore sano e compatibile.
Il trapianto allogenico è indicato per alcuni gravi malattie ematologiche non neoplastiche (ad es.: talassemia major, immunodeficienze congenite, ecc.) e per tutti i disordini oncoematologici.
Le cellule staminali emopoietiche utilizzate per un trapianto allogenico possono essere prelevate dal midollo osseo mediante un espianto in anestesia generale, dal sangue periferico dopo somministrazione di fattore di crescita (G-CSF) e dal sangue del cordone ombelicale.
Il donatore viene scelto in base all’identità assoluta con il ricevente per gli antigeni del sistema HLA, il principale sistema di istocompatibilità. La probabilità di ritrovare un donatore HLA identico tra i fratelli è pari al 25% (donatore familiare).
Pertanto solo la minor parte dei pazienti potrà usufruire di un donatore familiare compatibile. Per superare questo ostacolo si possono ricercare donatori non consanguinei nelle banche di midollo osseo. Per la tipizzazione HLA di un donatore non consanguineo oggi non viene più impiegato il metodo sierologico (mediante anticorpi), ma la tipizzazione è genomica.
Grazie a questa metodica, che consente di ottenere una maggior identità immunologica tra ricevente e donatore, attualmente i risultati ottenibili con il trapianto da donatore non consanguineo sono decisamente migliorati.
Il regime di condizionamento al trapianto ha principalmente due funzioni:
Per conseguire questi obiettivi è necessario ricorrere a combinazioni di radioterapia e chemioterapia intensive; le più utilizzate prevedono l’associazione di irradiazione corporea totale (total body irradiation, TBI) e ciclofosfamide (TBI-CY) oppure busulfano e ciclofosfamide (BU-CY).
L’intensità di questi regimi di condizionamento comporta danni tossici a livello di vari organi (fegato e tratto gastroenterico soprattutto) e importanti complicanze infettive dovute all’agranulocitosi e all’immunosoppressione. Il successo del trapianto allogenico è determinato dal superamento di una doppia barriera immunologia.
Il paziente sottoposto a trapianto allogenico non riceve solo cellule staminali ma anche cellule immunocompetenti attive dal donatore. Pertanto oltre alla possibilità del rigetto, causato dall’inefficace immunosoppressione del ricevente ad opera di un regime di condizionamento non sufficientemente immunosoppressivo (Host-versus-graft reaction), si può verificare una ben più temibile complicanza che va sotto il termine di malattia da trapianto verso l’ospite (Graft versus Host Disease, GvHD).
La GvHD è causata dalla capacità dei linfociti T del donatore di riconoscere gli antigeni minori di istocompatibilità non correlati al sistema HLA, presenti sulle cellule del ricevente. Si ha pertanto la proliferazione dei T linfociti dell’ospite che svolgono un’azione citotossica nei confronti dei tessuti del ricevente. Se tale reazione immunologia si sviluppa nei primi cento giorni dal trapianto si parla di GvHD acuta.
Quest’ultima, di grado variabile sino a severo, ha come bersagli la cute, l’intestino e il fegato. La GvHD acuta può con il tempo trasformarsi in una forma cronica, anche se quest’ultima può svilupparsi non preceduta da una graft acuta. Lo sviluppo di una GvHD sia acuta che cronica comporta per il paziente una maggiore immunosoppressione, esponendolo a gravi rischi infettivi e può anche portare a morte il paziente.
Tuttavia la presenza di GvHD, specie se di grado modesto, può avere un effetto positivo sul controllo della malattia onco-ematologica, associandosi ad una minore incidenza di recidive. Ciò è causato dalla reazione alloimmune che sta alla base della GvHD e che si esplica anche nei confronti delle cellule leucemiche eventualmente residue nel ricevente (Graft-versus-leukemia, GvL).
Già gli studi di Barnes (Barnes) nella metà degli anni ’50 dimostrarono, su animali da esperimento sottoposti a TMO, l’esistenza di un effetto antileucemico del trapianto per il quale venne successivamente coniato il termine di effetto di “graft versus leukemia” (GvL).
La guarigione dopo trapianto allogenico sarebbe perciò dovuta all’effetto combinato di due fattori: da una parte l’effetto mieloablativo del regime di condizionamento, dall’altra l’effetto GvL sostenuto dai linfociti T del donatore, capaci di riconoscere l’allospecificità del ricevente. La presenza di cellule linfoidi nel reinfuso midollare è associata tuttavia anche al rischio di comparsa di una reazione contro i tessuti dell’ospite, definita malattia trapianto contro ospite (GvHD), che può realizzarsi in forma acuta o cronica.
Questa condizione immunologicamente mediata rappresenta un’evenienza temibile per i suoi effetti talora devastanti, ma anche auspicata quando si verifica in forma sfumata poiché la reazione immune del midollo trapiantato si svolge anche contro le cellule leucemiche residue realizzando la GvL. Questo effetto antileucemico mediato dai linfociti T attivati, costituisce una sorta di immunoterapia adottiva.
